治疗细菌性感染：哌拉西林/他唑巴坦VS碳青霉烯类药物（系统综述草案）
哌拉西林/他唑巴坦VS碳青霉烯类药物
治疗细菌性感染：（系统综述草案）
重症行者翻译组 马珍 译 王金荣 校
导语
对于包括脓毒症在内的严重感染患者，建议早期经验性广谱抗菌治疗。
β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合或碳青霉烯类常用于确保覆盖可能的病原体。
哌拉西林/他唑巴坦被视为碳青霉烯缓蚀剂，用以降低多重耐药菌和重复感染的发生率。
但最近发表的MERINO研究，哌拉西林/他唑巴坦可增加耐药肠杆菌或克雷伯菌菌血症患者的死亡率。该结果是否也适用于其他严重感染（包括脓毒症），尚不清楚。
本文目的是评估经验性和确定性应用哌拉西林/他唑巴坦vs碳青霉烯类药物，对严重细菌感染的利与弊。
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方法和分析
该方案是根据系统评价和Meta分析方案声明的首选报告项目，Cochrane手册和建议、开发和评估分级方法进行的。
将任何来源的严重细菌感染患者纳入随机临床试验，评估哌拉西林/他唑巴坦vs碳青霉烯类的疗效。
主要预后指标是90d内短期全因死亡率，次要预后指标包括90d以上长期全因死亡率、不良事件、生活质量、生命支持设备的使用、继发感染，抗生素耐药和住院时间。
我们将对所有评估结果进行meta分析，包括预先计划的亚组和敏感性分析。
meta分析中随机误差风险将通过试验序列分析进行评估。
1.前言
脓毒症是一种常见且危及生命的疾病，占到重症监护室（ICU）患者的30％-40％。
据世界卫生组织估计，每年有600万人死于脓毒症，已成为全球第三大死因。
对于脓毒症患者，推荐早期经验性使用广谱抗生素，覆盖可能的病原体，延迟和不当的经验性抗菌治疗会增加死亡率和发病率。
抗菌药物的选择取决于可能的主要感染源。
多数情况下，建议使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合（BL/BLIs）（例如哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸盐）或碳青霉烯类（例如美罗培南、厄他培南、亚胺培南）广谱治疗，确保覆盖最可能的病原体。
全球大量使用广谱抗生素与抗菌素耐药性增加有关，特别是碳青霉烯类的大量使用，会增加多重耐药菌的比例，从而对全球健康构成巨大威胁。
哌拉西林/他唑巴坦和其他BLBLI建议作为碳青霉烯类的缓蚀剂，以限制多重耐药菌的传播，减少细菌和真菌重复感染的发生率。
一些观察性研究比较了BLBLIs与碳青霉烯类药物治疗严重细菌感染的疗效，包括由产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科引起的菌血症、肺炎、尿路感染（UTIs）、腹腔内感染（IAIs）、急性盆腔炎（APIs）、皮肤和皮肤软组织感染（SSIs）。
大多数研究表明， BLBLIs与碳青霉烯类药物在死亡率与治疗成功率方面是均等的。
已有系统综述对BLBLIs与碳青霉烯类抗生素进行了比较，并对产ESBL的肠杆菌科菌血症、严重感染以及复杂的IAIs、API和SSIs患者进行了meta分析。
大多数试验表明经验性和确定性治疗，组间死亡率没有差异，提出对于各种严重感染，BLBLIs可以作为碳青霉烯类药物的安全替代方案。
Harris等人(MERINO试验)在最近的非劣效随机临床试验(RCT)中，评估了哌拉西林/他唑巴坦与美罗培南对头孢曲松耐药肠杆菌菌血症患者的确切治疗效果。
令人不安的是，作者无法证明非劣效结果，应用哌拉西林/他唑巴坦（12.3％）比美罗培南的患者死亡率（3.7％）高3倍以上。
值得注意的是，所有细菌在体外对哌拉西林/他唑巴坦和美罗培南都是敏感的。这些发现是否也适用于哌拉西林/他唑巴坦在其他严重细菌感染（包括脓毒症）中的经验性应用，尚不清楚。
1.1 目的
目的是评估经验性和确定性应用哌拉西林/他唑巴坦vs碳青霉烯类抗生素，对任何来源的严重细菌感染的利与弊。
我们假设在严重的细菌感染中，经验性和确定性应用哌拉西林/他唑巴坦，效果不如碳青霉烯类。
2方法
该草案已于2019年2月21日在国际系统评价准则（PROSPERO）（试验注册号：CRD42019123052）中注册。
我们根据Cochrane的系统评审和meta分析协议(PRISMA‐P)声明，以及建议的首选报告项目编写并报告了本草案。
PRISMA-P检查表详见附录1的补充材料。
2.1研究类型
我们将纳入随机对照试验，评估哌拉西林/他唑巴坦vs碳青霉烯类药物，对任何来源的严重细菌感染患者的疗效。
所包括的RCT，不考虑发布状态、语言和盲法。
不包括准随机和交叉试验。
2.2受试者类型
将评估随机对照试验（如纳入的试验中所定义），这些RCT研究针对怀疑或确认任何来源的严重细菌感染的成年患者。
严重细菌感染，即需要住院治疗的任何感染。
在动物或儿童中进行的随机对照试验将排除。
2.3干预类型
纳入的RCT研究，评估哌拉西林/他唑巴坦vs碳青霉烯类（即美罗培南、厄他培南、亚胺培南、多利培南）在任何时间、剂量、配方和疗程的经验性或确定性治疗效果。
允许多个干预组和对照组。
允许患者在干预组和对照组中随机分配到其他抗菌药物，但任何其他抗菌药物在两组中必须相同。
经验性治疗定义为在获得微生物学结果之前，因临床怀疑感染而开始的任何抗生素治疗。
确定性治疗定义为根据微生物学结果开始的任何抗生素治疗。
2.4 预后指标的类型
将专门评估患者的重要预后指标，依据GRADE分级， 每一项预后指标将被评为关键、重要但不关键、或对决策的重要性有限。
2.4.1主要预后指标
≤90天短期全因死亡率，包括ICU内和院内死亡率（关键指标）。
2.4.2次要观察结果
1. ＞90天长期全因死亡率（关键预后指标）
2.最长随访时间（关键预后指标）的不良事件（如最初试验中所定义）
3. 最长随访时间（关键预后指标）的生活质量（如最初试验中所定义）
4.无机械通气的存活天数（重要，但不是关键指标）
5.无肾脏替代治疗的存活天数（重要，但不是关键指标）
6.无血管加压药/正性肌力药的存活天数（重要， 但不是关键指标）
7.最长随访时间的继发感染（即与原发感染相比，新的感染源或原感染的临床恶化）（重要，但不是关键指标）
8.最长随访时间耐药菌（例如肠球菌，艰难梭菌）或真菌（念珠菌属）（重要，但不是关键指标）
9.离院天数/住院天数（LOS）（如果两者都可用，将报告大多数数据存在的结果）（重要，但不是关键指标）
如果预后指标在多个时间点可用，我们将提供最长随访时间的预后数据。如果没有生命支持的存活天数和持续时间(次要预后指标4‐6)都可用，我们将报告数据存在最多的结果。
2.5 文献研究检索方法
我们将在MEDLINE（PubMed接口，1966年开始），Embase（OVID接口，1947年起），Cochrane中心对照试验注册（CENTRAL，Wiley接口，当前期）和Epistemonikos中进行系统搜索，包括正在进行的在线注册试验（clinicaltrials.gov，对照试验，欧洲临床试验数据库）。
此外，将审查相关记录的参考清单，以确定可能符合条件的试验。
MEDLINE中的暂定搜索策略在补充材料的附录2中提供。
2.6数据收集和分析
2.6.1 选择研究
至少有两位作者将独立筛选所有已鉴别文献的标题和摘要，并以全文形式审查可能符合条件的目录。
所有作者将通过讨论和协商来解决分歧。
2.6.2 数据提取与管理
至少有两位作者将使用标准化数据提取表单独立提取数据。
提取的数据项目将包括试验设置、偏倚风险、人群、干预（即抗菌药物， 剂量、时间、配方、持续时间）、对照（即抗菌药物、剂量、时间、 配方、持续时间）和关于预定义预后指标的数据。
所有作者将通过讨论和协商来解决分歧。
2.6.3 治疗效果评价
对于二分类结果，我们将报告相对风险（RRs）与相应的95％可信区间（CIs）和连续性结果，我们将报告平均差（MDs）与相应的标准差（SDs）。
如果可行，我们将进行意向治疗而不是按方案分析。
此外，将使用随机和固定效应模型进行meta分析，并使用最保守的治疗效果估计报告分析。
2.6.4 评估纳入研究中的偏倚风险
根据Cochrane协作网的建议（补充材料中的附录3），至少有两位作者将独立评估纳入试验的偏倚风险。
对于每个纳入的试验，将评估以下偏倚可能：
（1 ）随机序列的生成；
（2）分配隐藏；
（3）参与者和人员的盲法；
（4）结果评估员的盲法；
（5）不完整的结果数据；
（6）选择性结果报告和（7）其他偏见来源，包括财务偏差，基线失衡和早期停止。
分歧将通过所有作者之间的讨论和协商来解决。
如果所有偏倚可能被认为具有较低的偏倚风险，试验将被判定为具有总体低偏倚风险。如果一个或多个偏倚可能被认为具有不明确或高偏倚风险，则该试验将被判定为具有总体偏倚风险。
对所有试验进行偏倚评估的全部风险将以一个数字汇总。
所有试验的偏倚评估的完全风险将在图中总结。
此外，我将提供一个补充表，支持每个个体试验的每个偏倚类型的判断（补充材料中的附录4）。
2.6.5 评估随机错误的风险
将进行试验序贯分析（TSA）以评估由于累积荟萃分析中的重复测试，而导致的随机错误和虚假发现的风险。
TSA通过计算所需的信息大小来扩大CI并量化证据的强度。
结论性荟萃分析。为了进行分析，我们将根据预先确定的15%相对风险降低、5%、10%和控制事件比例(与纳入试验的控制臂相同)，应用试验顺序监测边界。
2.6.6 缺失数据的处理
如果数据缺失，我们将联系试验作者以获取补充数据，将报告所有缺失的数据。如果患者失访，我们将对（1）最佳-最差以及（2）最差-最佳方案进行敏感性分析。
1、最佳-最差的情况：所有在干预组中失访的患者，都没有感兴趣的结果，并且所有在对照组中失访的患者都有感兴趣的结果。
2、最差-最佳的情况：所有在干预组中失访的患者都有感兴趣的结果，所有在对照组中失访的患者都没有感兴趣的结果。
2.6.7 评估异质性
我们将计算不一致性（I2）和多样性因子（D2）以评估试验中的异质性。
2.6.8 评估小试验偏倚
如果荟萃分析中包含10项或更多项试验，我们将测试漏斗图对称性， 以评估小试验偏倚（报告偏倚）的风险。
2.6.9 数据合成
我们将使用Review Manager（RevMan版本5.3）进行meta分析和预定义的亚组分析。
使用来自哥本哈根试验单位的TSA软件（版本0.9.5.10 beta）（来自www. ck .dk).对于主要结局指标，p值0.05将被认为具有统计学意义。
对于次要预后指标，我们将应用与累积meta分析中评估的次要预后指标数量相对应的多重性调整，来控制家族性错误率。
相应地，如果可获得所有9项次要预后指标的数据，p值0.01的将被认为具有统计学意义。
如果无法获得1项或更多预后数据，我们将计算p值，方法是用0.05除以1和预后指标数量之间的值（1个次要指标：P = 0.05; 2个次要指标：P = 0.033; 3个次要指标：P = 0.25等）。
2.6.10 亚组分析
如果两个亚组的数据都可用，将进行以下预定义的亚组分析：
1. 总体偏倚风险高 vs 风险低的试验。我们假设在总体偏倚风险低的试验中，与碳青霉烯相比，哌拉西林/他唑巴坦的危害更大。
2. ICU vs 非ICU患者进行的试验。我们假设在ICU患者中进行的试验中，与碳青霉烯相比，哌拉西林/他唑巴坦的危害增加。
3. 有免疫抑制 vs 无免疫抑制患者的试验（例如血液恶性肿瘤、人类免疫缺陷病毒）。我们假设，与碳青霉烯相比，哌拉西林/他唑巴坦对免疫抑制患者的伤害增加
4. 在不同感染原发部位进行的试验(即中枢神经系统vs呼吸道vs胃肠道vs泌尿道vs妇科vs骨骼和关节 vs皮肤和皮肤‐结构)。我们假设哌拉西林/他唑巴坦vs碳青霉烯,对不同感染部位的利弊平衡存在差异。
5. 评估经验治疗和确定治疗的试验：我们假设在评估经验治疗和确
定治疗的试验中，哌拉西林/他唑巴坦与碳青霉烯的利弊平衡存在差异。
将使用卡方检验来评估患者亚组间的异质性（相互作用测试）。p值为0.10认为有统计学意义。
2.6.11 敏感性分析
将在零事件试验中应用经验连续性校正。
2.6.12 评估整体证据质量
我们将降低证据质量的偏倚、不一致性、间断性、不精确性和发表偏倚的风险，以判定证据整体质量非常低、低、中等或高
3、讨论
该草案已根据PRISMA-P声明进行计划和报告。
将根据PRISMA声明和Cochrane协作和GRADE方法的建议进行综述。
其他优势包括评估患者重要预后指标，预定义的亚组和敏感性分析，以及使用TSA评估随机错误的风险。
综述计划也有局限性。
我们预计纳入的试验在设置、人群、干预和比较方面存在一定的临床异质性。
为了评估这种临床异质性，计划对不同原发性感染、经验治疗与最终治疗以及不同类型碳青霉烯类药物的试验，进行预先计划的亚组分析。
对于TSA，根据纳入的试验的控制臂，已经定义了一个预先的相对风险降低15%，作为临床相关的控制事件比例，因此，我们的研究结果不能排除较小的治疗效果(<15%)。
4、结论
哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯的广谱治疗常用于包括脓毒症在内的严重细菌感染的经验性或确定性治疗。
在最近发表的MERINO试验中，哌拉西林/他唑巴坦对产ESBL‐肠杆菌或克雷伯杆菌的菌血症患者有危害。
本综述将提供一个重要的更新，以平衡经验和明确的哌拉西林/他唑巴坦与碳青霉烯类药物，对任何来源的严重细菌感染患者的利与弊。
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